Publicado em 6 jun 2025
Dupilumab for chronic obstructive pulmonary disease withtype 2 inflammation: a pooled analysis of two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials
Título do Estudo
Dupilumab for chronic obstructive pulmonary disease withtype 2 inflammation: a pooled analysis of two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials
Fonte
BHATT, Surya P. et al. Dupilumab for chronic obstructive pulmonary disease with type 2 inflammation: a pooled analysis of two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Lancet Respiratory Medicine, v. 13, n. 3, p. 234-243, mar. 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(24)00409-0.
Introdução
Segundo a Organização Mundial de Saúde, a DPOC é a terceira causa de morte no mundo.
As exacerbações representam um dos principais fatores de progressão da doença, piora da qualidade de vidae aumento da mortalidade.Reduzir as exacerbações, controlar os sintomas e prevenir a perda adicional da função pulmonar são objetivos fundamentais no manejo da DPOC.
Cerca de 50% dos pacientes com DPOC continuam a apresentar exacerbações, mesmo sob tratamento otimizado com terapia tripla inalatória: corticóide acompanhado de antagonista muscarínico de longa duração (LAMA) e um agonista β2-adrenérgico de longa duração (LABA).
A prevenção das exacerbações representa um dos principais objetivos terapêuticos no desenvolvimento de novas intervenções farmacológicas para a DPOC.
Dupilumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano quebloqueia as vias da IL-4 e IL-13, as quais impulsionam a inflamação do tipo 2.
O objetivo desse estudo foicaracterizar a eficácia e segurança do dupilumabe em pacientes com DPOC e inflamação do tipo 2.Umaanálise agrupada dos dados dos estudos pivotais BOREAS e NOTUS foi realizada, reforçando a consistência dos resultados.
Métodos
Para uma análise combinada, foram reunidos dados de pacientes de dois estudos clínicos BOREAS e NOTUS, ambos de fase 3, randomizados, duplo-cegos e controlados.
Os estudos BOREAS e NOTUS foram conduzidos em 206 e 217 centros, respectivamente, abrangendo hospitais e clínicas localizados em 38 países distribuídos pela Europa, Ásia, Américas do Norte e do Sul, África e Austrália.
Pacientes elegíveis: fumantes atuais ou ex-fumantes com 10 anos ou mais de tabagismo, idades entre 40 e 85 anos, diagnóstico de DPOC há pelo menos 12 meses antes da randomização, VEF1/CVF pós- BD < 0,7, VEF1 pós-BD entre 30 e 70%, 2 exacerbações moderadas ou 1 exacerbação grave no ano anterior (pelo menos uma exacerbação deveria ter ocorrido com o uso de terapia tripla), eosinófilos no sangue 300 células/μL ou mais. Pacientes sintomáticos, mMRC ≥ 2,com tosse crônica produtiva relatada por pelo menos 3 meses no ano anterior.
Os principais critérios de exclusão: asma, doença pulmonar diferente de DPOC ou outra doença pulmonar ou sistêmica diagnosticada associada a contagem elevada de eosinófilos periféricos. Os protocolos do estudo restringirama conter no máximo 30% de fumantes.
Em ambos os ensaios, os pacientes elegíveis foram aleatoriamente designados (1:1), randomizados e receberamdupilumabesubcutâneo 300 mg ou placebo correspondente a cada 2 semanas, durante 52 semanas, juntamente com a terapia de base: corticosteroide inalatório, β2-agonista de longa ação (LABA) e antagonista muscarínico de longa ação (LAMA).Seo corticoide inalatório fossecontraindicado, neste caso,os pacientes receberiam apenas LABA e LAMA.
O desfecho primário para este estudo foi a taxa anualizada de exacerbações moderadas ou graves ao longo de 52 semanas. Exacerbações moderadas foram definidas como aquelas que resultaram em tratamento com corticóide sistêmico, antibiótico ou ambos. Exacerbações graves foram definidas como aquelas que levaram à hospitalização, cuidados médicos de emergência ou urgência com observação por mais de 24 horas, ou que resultaram em óbito.
Os desfechos secundários incluíram a mudança do VEF1 pré e pós-broncodilatador, o questionário respiratório de St. George (SGRQ), e a proporção de pacientes com melhoria significativa no SGRQ (diferença clínica mínima de 4 pontos). Também foram avaliadas exacerbações em pacientes com altos níveis de FeNO e o tempo até a primeira exacerbação moderada ou grave.
Resultados
- População do estudo: 1.874 pacientes com DPOC moderada a grave foram randomizados entre dupilumabe (n=938) e placebo (n=936). A maioria era de homens (66,8%), brancos (86,9%) e ex-fumantes (70,2%). A média de idade foi de 65,1 anos. A mediana da contagem de eosinófilos foi de 330 células/μL.
- Tratamento prévio: 98,2% estavam em terapia tripla antes do estudo.
- Desfechos principais:
- Exacerbações:Dupilumabe reduziu significativamente a taxa anualizada de exacerbações moderadas ou graves (0,794 vs. 1,156 no placebo; razão 0,687; p<0,0001). Para cada 3 pacientes tratados, uma exacerbação foi evitada.
- Tempo até a primeira exacerbação: Foi maior com dupilumabe (HR 0,770; p=0,0005).
- Subgrupos: foram consistentes entre fumantes e ex-fumantes, e entre pacientes com eosinófilos <300 ou ≥300 células/μL. Maior benefício foi observado em pacientes com FeNO elevado.
- Função pulmonar (VEF1): Melhora significativa no VEF1 pré e pós-broncodilatador com dupilumabe em comparação ao placebo na semana 12 e mantidaaté a semana 52.
- Qualidade de vida:
- SGRQ: Melhora clinicamente significativa, sendo mais frequente no grupo dupilumabe (51,5% vs. 44,6%; p=0,0089). Número necessário para tratar (NNT) = 15.
- E-RS:COPD: Redução maior dos sintomas respiratórios com dupilumabe (p=0,0006).
- Marcadores inflamatórios: Redução significativa no FeNO pós-broncodilatador em comparação ao placebo.
Conclusões
A análise combinada de 1874 pacientes com DPOC e inflamação tipo 2 dos ensaios BOREAS e NOTUS mostrou que o dupilumabe, adicionado à terapia tripla padrão, reduziu exacerbações moderadas ou graves, melhorou a função pulmonar, a qualidade de vida,e com benefício mais evidente em subgrupos com inflamação eosinofílica ou FeNO elevado.As reduções em IgE sérica e FeNO pós-broncodilatador com dupilumabe mostra ainda mais seu efeito sobre a inflamação tipo 2, dada a especificidade desses biomarcadores para atopia e inflamação mediada por IL-13.
Limitações e Mensagens do Artigo
Embora cada ensaio tenha sido devidamente dimensionado para seu desfecho primário, a capacidade de detectar eficácia para eventos infrequentes, como exacerbações graves, em subgrupos pequenos foi limitada. Outro ponto é que a população estudada não foi racialmente diversa, o que pode restringir a generalização dos achados para grupos sub-representados. Ademais, a baixa taxa de exacerbações observada no grupo controle pode limitar a generalização dos resultados, especialmente em populações com maior frequência de exacerbações. Por fim, alguns pacientes utilizaram terapia tripla por apenas três meses antes da inclusão no estudo.
A adição do dupilumabe à terapia tripla padrão demonstrou reduzir a taxa de exacerbações moderadas ou graves em pacientes com DPOC associada à inflamação do tipo 2. Também foram observadas melhorias na função pulmonar, nos sintomas clínicos e na qualidade de vida.
Dra. Audry Teixeira Machado é Professora de Pneumologia da Universidade Federal Fluminense
