Publicado em 29 ago 2025
Phase 3 Trial of Inhaled Molgramostim in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis
Título do Estudo
Phase 3 Trial of Inhaled Molgramostim in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis
Fonte
Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, Wang T, McCarthy C, Arai T, Akasaka K, Mariani F, Mogulkoc N, Song JW, Baba T, Jouneau S, Numakura T, Öcal N, Mihaltan F, Ataya A, Bendstrup E, Campo I, Carey B, Arena R, Robinson B, Fleming R, Wasfi Y, Pratt R; IMPALA-2 Trial Investigators. Phase 3 Trial of Inhaled Molgramostim in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):764-773. doi: 10.1056/NEJMoa2410542. PMID: 40834301.
Introdução
A proteinose alveolar pulmonar autoimune (PAPa) é uma doença caracterizada pelo acúmulo excessivo de surfactante nos alvéolos, devido à disfunção do GM‑CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos), essencial para que os macrófagos alveolares removam o surfactante acumulado. O tratamento padrão tem sido a lavagem pulmonar total através da broncoscopia; porém, há interesse em terapias alternativas, como o GM‑CSF inalatório.
O ensaio clínico de fase 3 denominado IMPALA‑2 é o maior e mais prolongado estudo realizado em pacientes com a doença. Ele investigou a eficácia e segurança do molgramostim inalatório, uma forma recombinante de GM‑CSF, administrado diariamente por até 48 semanas.
Métodos
Ensaio randomizado, duplo‑cego, controlado por placebo, com um período inicial de 24 semanas, seguido de fase aberta de extensão até 48 semanas. Os participantes foram pacientes adultos com diagnóstico confirmado de PAPa por altos títulos de autoanticorpos anti‑GM‑CSF positivos, combinados a achados de TC de tórax, biópsia pulmonar ou citologia de lavado broncoalveolar, que apresentassem comprometimento respiratório relevante: apresentar uma capacidade de difusão pulmonar de monóxido de carbono (Dlco) ajustada para hemoglobina de no máximo 70% do valor previsto, uma alteração na DLco de menos de 15 pontos percentuais durante o período de triagem de 6 semanas e uma saturação periférica em repouso > 85%. Os grupos receberam então molgramostim inalatório 300 µg/dia ou placebo, através de 1 nebulização diária. O desfecho primário foi a mudança na capacidade de difusão pulmonar ajustada para hemoglobina, na semana 24. Alguns dos desfechos secundários foram a continuidade dos efeitos até a semana 48 e a qualidade de vida relacionada à saúde respiratória e funcionalidade pelo Questionário Respiratório St George.
Resultados
Foram avaliados para eligibilidade 286 pacientes, dos quais 164 foram selecionados e randomizados. Em relação ao desfecho primário, o grupo tratado com molgramostim apresentou aumento médio da DLco% de 9,8%, contra 3,8% no grupo placebo; diferença estimada de 6,0% (p < 0,001). Esse efeito foi mantido na semana 48: melhora média da DLco% de 11,6% no grupo molgramostim versus 4,7% no placebo; diferença de 6,9% ( p < 0,001). Quanto à qualidade de vida e funcionalidade: houve melhora relevante na saúde respiratória e na funcionalidade dos pacientes. Na avaliação de segurança, o molgramostim foi bem tolerado, os eventos adversos e adversos graves ocorreram em frequências semelhantes entre os grupos; os eventos adversos mais comuns foram covid19, tosse, febre, nasofaringite, artralgia, cefaleia e diarreia. Não houve alterações nos níveis de anticorpos anti‑GM‑CSF entre os grupos durante o período.
Discussão
O molgramostim inalatório demonstrou eficácia robusta em melhorar a difusão pulmonar, com efeitos que se preservaram até 48 semanas, além de promover benefícios clínicos subjetivos, como melhoria na qualidade de vida respiratória.
O tratamento se direciona à via patogenética da doença, restaurando a função dos macrófagos alveolares por meio da suplementação de GM‑CSF; isso reduz o acúmulo de surfactante e melhora as trocas gasosas.
A segurança foi compatível com o perfil tolerável, e não foi observado surgimento de anticorpos neutralizantes durante o período do estudo.
Conclusão
A administração diária de molgramostim inalatório em pacientes com PAPa proporcionou melhoras significativas e clinicamente relevantes na Dlco, na qualidade de vida e funcionalidade, mantendo a eficácia por até 48 semanas. A segurança foi comparável ao placebo, com tolerabilidade satisfatória. Esses dados posicionam o molgramostim como uma opção terapêutica promissora para PAPa — com potencial para alterar o manejo dessa doença rara.
Limitações
O estudo teve curta duração para avaliação do desfecho primário e não determinou o tempo de tratamento ideal. Também não foi desenhado para avaliar o efeito do medicamento sobre a necessidade da realização de lavagens pulmonares.
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Dr Bruno Rangel – Professor de Pneumologia da UERJ
