Publicado em 5 dez 2025
Alpha-1 antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis: a systematic review and meta-analysis
Título do Estudo
Alpha-1 antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis: a systematic review and meta-analysis
Fonte
Reem Alluhibi Shashank Baradwaaj Nina Heyer-Chauhan Aileen Marshall David A. Lomas Alan D. Salama John R. Hurst – European Respiratory Review 34(178): 250088 – Published: Oct 2025 – DOI: 10.1183/16000617.0088-2025 – Este artigo apresenta uma revisão sistemática e meta-análise sobre a relação entre a deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD) e a granulomatose com Poliangiite (GPA).
Introdução
A AATD é um distúrbio genético que resulta em baixos níveis no sangue da proteína alfa1anti-tripsina (AAT) aumentando o risco de doenças pulmonares Enfisema Pulmonar panlobular principalmente em jovens.
A PR3, uma serina protease de neutrófilos é o principal autoantígeno na granulomatose com poliangeíte (GPA). A GPA uma forma rara de vasculite caracterizada por inflamação granulomatosa necrosante e vasculite de pequenos a médio calibre, está associada à presença de anticorpos anti-neutrófilos (ANCA) no sangue em 80-90% dos indivíduos com especificidade para a proteínase 3 (PR3) de neutrófilos. A GPA afeta principalmente o trato respiratório superior, os olhos, os pulmões e os rins mas pode envolver a pele e sistema nervoso.
A hipótese central é de existir uma relação entre a deficiência de alfa 1 antitripsina (AATD) e granulomatose com poliangeite (GPA), os mecanismos desta relação ainda são pouco compreendidos. A alfa 1 antripsina inibe a proteína a proteína PR3, níveis reduzidos de AAT funcional em indivíduos com DAAT podem levar ao aumento da expressão de PR3 nos neutrófilos desencadeando uma resposta autoimune mediada por ANCA circulante.
Métodos
Na pesquisa foram incluídos os seguintes termos: (lung diseases OR interstitial OR “granulomatosis with polyangiitis” OR “Wegener’s granulomatosis” OR “granulomatosis with polyangiitis” OR “GPA” OR “c-ANCA OR ASO) AND (alpha 1-antitrypsin deficiency OR A1ATD OR A1AT)FUsados como base da pesquisa: PubMed, the Cochrane Central Register, Controlled Trials, EBSCO, Embase e Scopus, a busca foi realizada em 20 de dezembro de 2024.
A avaliação e o controle de qualidade seguiram os mesmos termos e as diretrizes PRISMA.
Estudos encontrados foram realizados na UK, França, Suíça, Áustria, Austrália, Dinamarca, Itália, Polônia, Iran e Rússia.
Foram incluídos estudos de coorte, caso-controle, e séries de casos, com foco em indivíduos diagnosticados com GPA e AATD.
A análise estatística utilizou um modelo de efeitos aleatórios para calcular as razões de chances (odds ratios) e avaliar a heterogeneidade.
Resultados
Um total de 23 estudos com 9.634 indivíduos foi realizado. A prevalência do alelo Z em pacientes com GPA foi de 11,65%, comparado a 3,29% em controle, a prevalência do alelo S foi de 10,8% em pacientes com GPA, em comparação com 5,26% em do grupo controle.
A meta-análise revelou que portadores do alelo Z têm 3,11 vezes maior probabilidade de desenvolver GPA em comparação ao grupo controle.
Entre 1.755 indivíduos com GPA em 10 estudos tinham genótipos específicos, 22(1,25%) eram homozigóticos para o alelo Z. A metanálise mostra que o alelo Z tem maior probabilidade para desenvolver GPA (8 estudos; IC95%2,43 – 3,9; I²=0%).
Associação entre AATD e GPA
A análise sugere uma forte associação entre AATD e GPA, especialmente em portadores do alelo Z, indicando um papel na patogênese da GPA.
Estudos observacionais indicam uma maior incidência de GPA e outras condições autoimunes em indivíduos com AATD.
A prevalência do alelo Z foi consistente em pacientes com GPA em comparação com a população geral.
A análise de dados sugere que a AATD pode aumentar a suscetibilidade à GPA, com implicações para a apresentação clínica e gravidade da doença.
A deficiência de AAT pode fazer uma desregulação imunológica, levando à formação de ANCA e à ativação de neutrófilos.
Discussão
A metanálise estimou a prevalência portadores de AAT portadores do alelo Z e portadores de alelo S em pacientes com GPA. Os resultados demonstram que o alelo Z é 11,65% ou seja mais prevalente na comparação com o grupo controle. Probabilidade de encontrar o alelo Z foi três vezes em casos de GP comparado ao grupo controle o que corrobora a hipótese de que a DAAT pode predispor desenvolvimento de vasculites particularmente a GPA já o alelo S não mostrou prevalência significativa com GPA.
Há menos dados sobre a prevalência de GPA em indivíduos com DAAT em comparação com a população geral, na qual a prevalência de GPA é de 20 a 160 casos por milhão. Outros alelos como PiZZ, PiZ null também podem ser encontrados nesta associação.
Alguns pesquisadores acharam o papel dos polimorfismos de SERPINA1 como fator de risco genético, especialmente na vasculite PR3-ANCA-positiva, reforçando a ligação entre AATD e suscetibilidade à doença.
A revisão destaca a necessidade de mais estudos prospectivos e bem projetados para melhor entendimento desta relação entre AATD e GPA
Embora a terapia de reposição de AAT tenha mostrado resultados promissores em casos isolados, sua eficácia em pacientes com GPA ainda não foi comprovada. Estão em estudo estratégias terapêuticas ainda em fases iniciais, sendo incerto a eficácia na redução da incidência de GPA em indivíduos com AATD.
Esta é primeira revisão sistemática e meta-análise que avalia a relação epidemiológica e clínica entre AATD e GPA, incluindo a prevalência dos alelos Z e S, a gravidade da doença e o envolvimento específico de órgãos, porém não está isenta de limitações. A maioria dos estudos incluídos nesta revisão foi retrospectiva ou de pequena escala, introduzindo potenciais vieses. A ausência de dados longitudinais impede conclusões definitivas sobre a relação entre AATD e o desenvolvimento de GPA. Outro desafio encontrado foi a classificação da doença, dado que os critérios usados para definir GPA evoluíram significativamente ao longo do tempo. Assim, variações nas definições diagnósticas entre estudos podem afetar a identificação dos casos e introduzir heterogeneidade.
Embora estes resultados sugiram que a AATD contribui para a patogênese da GPA, as evidências permanecem limitadas e inconsistentes, especialmente no que diz respeito à gravidade da doença e aos padrões de envolvimento de órgãos. Existe uma necessidade de estudos prospectivos, bem desenhados, estratificados por genótipo, com definições padronizadas e seguimento a longo prazo, para compreender melhor a verdadeira natureza desta associação e as suas potenciais implicações terapêuticas.
Mensagens principais do trabalho
• Indivíduos com DAAT, particularmente portadores do alelo Z, apresentam risco aumentado de desenvolver GPA.
• A identificação de DAAT em pacientes com GPA pode ser relevante para a compreensão da variabilidade no envolvimento pulmonar.
• Embora a terapia de reposição ainda não tenha sido comprovada nesse contexto, seus benefícios teóricos sugerem uma justificativa para futuras investigações em casos selecionados de GPA associada à DAAT.
Perguntas para futuras pesquisas
• Novas terapias para DAAT poderiam ter impacto na incidência de GPA em indivíduos afetados?
• Quais são os possíveis mecanismos pelos quais a DAAT pode contribuir para a hemorragia intra-alveolar em indivíduos com GPA?
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Drª. Margareth Gomes Pio – Pneumologista, médica do serviço de DPOC HUPE/ UERJ e Pneumologista do Serviço de ODP do Município do Rio de Janeiro
