Publicado em 6 out 2025
Cellular senescence in adult pulmonary hypertension: current state and future challenges
Título do Estudo
Cellular senescence in adult pulmonary hypertension: current state and future challenges
Fonte
Lemay SE, Kuwabara Y, Bonnet S, et al. Cellular senescence in adult pulmonary hypertension: current state and future challenges. Eur Respir Rev. 2025;34(177):250030. Published 2025 Sep 17. doi:10.1183/16000617.0030-2025.
Introdução
O artigo aborda a relação entre senescência celular e hipertensão pulmonar (HP) em adultos, destacando que a doença, caracterizada por remodelamento vascular progressivo e aumento da pressão arterial pulmonar, apresenta prevalência crescente com o envelhecimento. A introdução do trabalho ressalta que a senescência, definida como uma parada permanente do ciclo celular acompanhada de secreção de fatores inflamatórios e remodeladores (SASP), pode ter papel duplo na patogênese da HP, ora atuando como mecanismo protetor inicial, ora como promotora de inflamação e remodelamento em fases avançadas.
Metodologia
Trata-se de uma revisão narrativa que compila dados de modelos animais, culturas celulares e análises de tecidos humanos, buscando compreender o impacto da senescência em diferentes tipos celulares das artérias pulmonares (endoteliais, musculares lisas e fibroblastos) e no ventrículo direito. Foram considerados estudos que analisaram marcadores de senescência, como p16 e p21, e trabalhos que investigaram intervenções com senolíticos (fármacos que eliminam células senescentes) e senomórficos (moduladores do SASP).
Resultados
A revisão aponta que há acúmulo de células senescentes em diferentes compartimentos vasculares da PH, incluindo células endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos adventiciais, tanto em modelos experimentais quanto em amostras humanas. Essa presença é marcada pela ativação de vias de resposta a dano no DNA, expressão elevada de p16^INK4a e p21, além da secreção de citocinas e fatores pró-remodelamento pelo SASP. Em fases iniciais da doença, a indução de senescência pode ter efeito protetor, limitando a proliferação descontrolada de células vasculares. No entanto, em estágios mais avançados, o acúmulo de células senescentes torna-se prejudicial, favorecendo inflamação persistente, remodelamento patológico da parede arterial, fibrose e comprometimento do ventrículo direito. Outro ponto importante é a evidência de que doenças pulmonares crônicas, como DPOC e fibrose pulmonar idiopática, intensificam processos de senescência e contribuem para o desenvolvimento da HP do grupo 3. Modelos de hiperóxia neonatal também sugerem que a indução precoce de senescência pode predispor ao desenvolvimento da doença em fases posteriores da vida.
Em relação às abordagens terapêuticas, os estudos pré-clínicos mostram que os senolíticos, como navitoclax e FOXO4-DRI, têm potencial de reverter o remodelamento vascular e melhorar parâmetros hemodinâmicos e cardíacos quando utilizados em fases avançadas. No entanto, a pela dupla função (ora protetora e ora remodeladora) sua aplicação precoce pode ter efeito inverso, agravando a doença ao eliminar células que ainda desempenham função protetora. Já os senomórficos, como metformina, rapamicina e resveratrol, demonstraram efeito benéfico consistente na redução da inflamação e da fibrose, por modular a secreção de SASP sem induzir morte celular. Esses achados reforçam que o momento da intervenção, o tipo celular-alvo e a via de ação são determinantes críticos para o sucesso terapêutico.
Conclusão
Os autores destacam que a senescência celular representa um mecanismo central na fisiopatologia da HP, capaz de influenciar diretamente a evolução clínica da doença. Reconhecem que os efeitos podem ser contextuais, oscilando entre protetores e deletérios dependendo do estágio da doença e do ambiente tecidual. Dessa forma, a modulação da senescência surge como uma estratégia promissora, seja pela eliminação seletiva de células senescentes em fases mais tardias ou pela regulação do SASP em diferentes contextos. Além disso, a integração de terapias senolíticas e senomórficas com os tratamentos já disponíveis pode abrir caminho para abordagens combinatórias, potencialmente mais eficazes na reversão do remodelamento vascular e na preservação da função cardíaca. Os autores também enfatizam que a identificação de marcadores específicos de senescência, o desenvolvimento de ferramentas diagnósticas precoces e a definição de janelas terapêuticas seguras são passos essenciais para transpor esses achados ao cenário clínico.
Limitações
A revisão ressalta que a maioria das evidências deriva de modelos animais e de tecidos humanos obtidos em fases terminais da doença, o que restringe a compreensão sobre o papel da senescência nas etapas iniciais da HP. Também não há marcadores únicos e padronizados que identifiquem de forma confiável células senescentes em seres humanos, já que a senescência é um estado heterogêneo e dinâmico. Além disso, os poucos dados clínicos ainda não permitem estabelecer a eficácia e a segurança de terapias senolíticas ou senomórficas em pacientes com HP, havendo risco de efeitos adversos caso intervenções sejam aplicadas em momentos inadequados da evolução da doença.
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Dra. Mariana Carneiro Lopes – Médica do ambulatório de Hipertensão Pulmonar da UERJ – Professora de Pneumologia da UNIRIO
