Publicado em 11 jul 2025
Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Título do Estudo
Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Fonte
N Engl J Med 2025;392:2193-202. DOI: 10.1056/NEJMoa2414108
Introdução
A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar intersticial fibrosante caracterizada pelo declínio progressivo da função pulmonar.
Medicamentos antifibróticos, nintedanibe e pirfenidona, desaceleram o declínio da função pulmonar em pacientes com FPI. No entanto, eles não interrompem a progressão da doença e seus efeitos gastrointestinais muitas vezes resultam na sua descontinuação.
Nerandomilaste é um inibidor preferencial da fosfodiesterase 4B, administrado por via oral, que em modelos pré-clínicos mostrou efeitos antifibróticos e imunomoduladores. O estudo FIBRONEER-IPF de fase 3 avaliou sua a eficácia e segurança em doses de 9 mg ou 18 mg duas vezes ao dia, como monoterapia ou terapia combinada com antifibróticos em pacientes com FPI.
Métodos
O estudo FIBRONEER-IPF foi um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, realizado em 332 locais em 36 países. Os pacientes elegíveis tinham 40 anos ou mais, apresentavam FPI, capacidade vital forçada (CVF) ≥ 45% do valor predito e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) ≥ 25% do valor predito. A FPI foi diagnosticada com base em tomografia de alta resolução com padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) ou provável PIU. Nos casos com um padrão indeterminado ou alternativo, a FPI foi confirmada por biópsia cirúrgica ou criobiopsia.
Pacientes que estavam recebendo nintedanibe ou pirfenidona precisavam usar uma dose estável por pelo menos 12 semanas. Aqueles sem uso prévio por pelo menos 8 semanas, podiam ser incluídos com possibilidade de iniciar antifibróticos em caso de progressão da FPI e/ou exacerbação aguda, após 12 semanas do ensaio.
Os Pacientes foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1:1:1 para receber nerandomilaste em uma dose de 18 mg duas vezes ao dia, 9 mg duas vezes ao dia, ou placebo duas vezes ao dia.
A randomização foi estratificada de acordo com o uso de terapia antifibrótica de base (nintedanibe ou pirfenidona vs. NENHUMA).
O desfecho primário foi a mudança absoluta em relação à linha de base da CVF na semana 52. O desfecho secundário principal avaliou o tempo até a ocorrência de uma primeira exacerbação aguda, hospitalização respiratória ou morte. O número de exacerbações e hospitalizações por causa respiratória não foram avaliados. As concentrações plasmáticas de nerandomilaste foram determinadas por meio de cromatografia líquida.
Resultados
Um total de 1177 pacientes randomicamente alocados receberam nerandomilaste ou placebo. A idade média dos pacientes foi de 70,2 anos, a média da CVF e DLCO foi de 78,2% e 50,9% do valor predito, respectivamente, o que refletiu as características da população geral de pacientes com FPI.
Um total de 915 pacientes (77,7%) recebeu terapia antifibrótica associada (535 receberam nintedanibe e 380 receberam pirfenidona). Percentuais semelhantes de pacientes em cada grupo completaram 52 semanas do ensaio (81,1% a 82,7%).
Após 52 semanas, os pacientes tratados com nerandomilaste 18 mg apresentaram uma redução média da CVF de 114,7 ml, comparados a uma redução de 138,6 ml no grupo de 9 mg e 183,5 ml no grupo placebo. Nos pacientes que não estavam recebendo antifibróticos, os resultados também foram favoráveis ao nerandomilaste: a perda média de CVF foi de 79,2 ml no grupo de 18 mg, 70,4 ml no grupo de 9 mg e 148,7 ml no grupo placebo. Entretanto, as mudanças nos escores de dispneia, tosse e fadiga do questionário Viver com Fibrose Pulmonar foram semelhantes entre os grupos do estudo.
Uma primeira exacerbação, hospitalização por causa respiratória ou morte ocorreu em 85 pacientes (21,7%) no grupo de nerandomilaste 18 mg, 79 (20,2%) no grupo de 9 mg, e 80 pacientes (20,4%) no grupo placebo. Entretanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos de nerandomilaste 18mg, 9mg e placebo no tempo até a primeira exacerbação.
As porcentagens de pacientes com quaisquer eventos adversos e eventos adversos graves foram semelhantes entre os grupos de teste. O efeito adverso mais frequente foi diarreia, relatada em 41,3% dos pacientes no grupo de nerandomilaste 18 mg, 31,1% no grupo de 9 mg e 16,0% no grupo placebo. Não houve desequilíbrios entre os grupos de nerandomilaste e placebo quanto a eventos adversos específicos para inibidores PD4, como vasculite, depressão, suicídio ou lesão hepática induzida por medicamentos.
Conclusões
Nerandomilaste em ambas as doses reduziu de forma significativa o declínio da CVF ao longo de 52 semanas em comparação com o placebo, o que indica uma desaceleração da progressão da doença.
A perda de CVF observada no grupo placebo, em mais de três quartos dos pacientes já em terapia antifibrótica, destaca a necessidade de terapias adicionais para a FPI.
O nerandomilaste reduziu a diminuição da FVC tanto no grupo que estava em terapia antifibrótica quanto naqueles que não estavam. No entanto, uma interação entre nerandomilaste e pirfenidona reduziu as concentrações plasmáticas de nerandomilaste em aproximadamente 50% dos pacientes que estavam tomando pirfenidona, o que significou que apenas a dose de 18 mg duas vezes ao dia de nerandomilaste parecia eficaz nesses pacientes.
A diarreia levou à descontinuação permanente do nerandomilaste em menos de 4% dos pacientes e foi mais frequente entre os pacientes que receberam nerandomilaste com nintedanibe.
Limitações e mensagens do artigo
Estudo sem poder estatístico para avaliar o nerandomilaste nos subgrupos. Exacerbações e internações por causas respiratórias não foram desfechos isolados. A duração do acompanhamento não permitiu avaliar o efeito do nerandomilaste na mortalidade. As variações no uso e doses de antifibróticos durante o estudo podem ter afetado as diferenças observadas entre os grupos de nerandomilaste e placebo.
O nerandomilaste mostrou-se uma opção promissora no tratamento da FPI, com benefício adicional ao tratamento antifibrótico padrão e perfil de segurança aceitável, especialmente na dose de 18 mg duas vezes ao dia.
Dra. Thatiana De Cicco Abelha é pneumologista, médica do serviço de Clínica Médica e Pneumologia do Hospital Central Aristarcho Pessoa/CBMERJ e do Hospital do Andaraí.
