Publicado em 22 ago 2025
Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertensionat High Risk for Death
Título do Estudo
Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertensionat High Risk for Death
Fonte
Marc Humbert, Vallerie V. McLaughlin, David B. Badesch, H. Ardeschir G., J. Simon R. Gibbs, Mardi Gomberg-Maitland, Ioana R. Preston, Rogerio Souza, Aaron B.Waxman, et al.
The New England Journal of Medicine May 29, 2025; 392:1987-2000. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415160
Introdução
Hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença progressiva e potencialmente fatal, caracterizada por remodelamento da vasculatura pulmonar, com aumento da resistência vascular pulmonar (RVP) e da pressão arterial pulmonar. Embora terapias já estabelecidas(antagonistas da endotelina, inibidores da PDE-5, estimuladores da guanilato ciclase e os da via da prostaciclina) mostrem benefício em retardar a progressão clínica, esse efeito se traduz principalmente em melhora funcional. No entanto, o impacto sobre desfechos mais relevantes – comomortalidade, transplante pulmonar e hospitalizações – ainda élimitado. Osotatercepte, inibidor da sinalização da activina, é a primeira molécula de sua classe, oferecendo uma nova alternativa terapêutica. Atua diretamente no remodelamento vascular pulmonar. No estudo STELLAR, o sotatercepte melhorou a distância no TC6’, reduziu RVPe NT-proBNP em pacientes com CF II/III, com redução de 84% no risco de piora clínica. O presente estudo ZENITH avaliou o sotatercepte em pacientes com HAP grave(CF III ou IV OMS) ealto risco de morte (REVEAL Lite 2 ≥9), todos já em terapia otimizada.
Objetivo
O objetivo principal foi avaliar o impacto do sotatercepte em desfechos clínicos importantes, além da sua eficácia e segurança como terapia complementar em pacientes com HAP grave (CF III ou IV da OMS) e com alto risco de morte em 1 ano (escore REVEAL Lite 2 ≥9), todos em uso de terapia máxima tolerada.
Métodos
Foram avaliados 172 pacientes com HAP (CF III ou IV) e alto risco de morte em 1 ano (escore REVEAL Lite 2, ≥9), todos em terapia de base máxima tolerada.
Os critérios de inclusão foram: adultos de 18 a 75 anos, HAP do grupo 1 da OMS (idiopática, hereditária, induzida por drogas/toxinas, associada a doença do tecido conjuntivo ou correção de shunt congênito ≥1 ano), RVP ≥5 WU, pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤15 mmHg e terapia combinada estável (dupla ou tripla) há pelo menos 30 dias. Os pacientes foram randomizados para receber sotatercepte como terapia complementar (dose inicial 0,3 mg/kg, escalonada para dose-alvo 0,7 mg/kg) ou placebo a cada 3 semanas.
Desfecho primário: combinação de morte por qualquer causa, transplante pulmonar ou hospitalização ≥24 horas por piora da HAP, avaliada por tempo até o primeiro evento. Desfechos secundários:sobrevida global e livre de transplante; morte por qualquer causa; mudança no escore REVEAL Lite 2 (semana 24); porcentagem com escore REVEAL Lite 2 ≤7 (semana 24); e, alterações da linha de base em NT-proBNP, PAPm e RVP (semana 24); melhora na CF da OMS (final do estudo), DTC6’, DC e índice da escala de qualidade de vida EQ-5D-5L (escala 0 a 1).
Resultados
Foram randomizados 172 pacientes, sendo 86 em cada grupo (sotatercepte e placebo). O estudo foi interrompido precocemente com base nos resultados positivos de uma análise interina predefinida. Pelo menos um evento de desfecho primário ocorreu em 15 pacientes (17,4%) no grupo sotatercepte e em 47 (54,7%) no grupo placebo (HR 0,24; IC 95%: 0,13 a 0,43; P<0,001), indicando uma redução de 76% no risco relacionado aos desfechos primários. A morte por qualquer causa foi de 8,1% no grupo sotatercepte e 15,1% no grupo placebo; transplante pulmonar ocorreu em 1,2% e 7,0%, respectivamente. Hospitalizações ≥24 h ocorreram em 9,3% com sotatercepte e em 50,0% com placebo. Os eventos adversos mais comuns foram: epistaxe (44,2% vs. 9,3%) e telangiectasia (25,6% vs. 3,5%); sangramento gengival (10,5% vs. 2,3%); vômitos (12,8% vs 5,8%) e aumento da hemoglobina (12,8% vs 1,2%).
Limitações
A interrupção precoce do estudo limitou a avaliação da eficácia e segurança a longo prazo. Além disso, o predomínio de pacientes com HAP mais grave pode restringir a aplicabilidade a pacientes com formas menos graves da doença. O tamanho da amostra também chama a atenção, pois é relativamente menor do que em outros estudos em HAP.
Conclusão
O sotatercepte resultou em redução significativa no risco de morte, transplante pulmonar ou hospitalização prolongada em uma população com HAP mais grave e em alto risco de morte, apesar do uso de terapia de base otimizada. O estudo foi interrompido precocemente por eficácia, e o perfil de segurança foi consistente com o observado em estudos anteriores. A eficácia incremental da adição de sotatercepte à terapia de base provavelmente se relaciona ao seu mecanismo de ação, que restabelece o equilíbrio entre fatores que estimulam e inibem o crescimento celular, atuando nos mecanismos biológicos e patológicos centrais da HAP.
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Dra. Elizabeth J. C. Bessa é pneumologista, médica da Universidade do Estado do Rio de Janeiro e do Hospital Central do Exército.
